Подаци фазе III о новом кинеском леку за оралну корону у NEJM показују да ефикасност није инфериорна у односу на Пакловид

У раним јутарњим сатима 29. децембра, NEJM је објавио на мрежи нову клиничку студију фазе III о новом кинеском коронавирусу VV116. Резултати су показали да VV116 није био гори од Паксловида (нематовир/ритонавир) у погледу трајања клиничког опоравка и да је имао мање нежељених догађаја.

Извор слике: NEJM

Медијанско време опоравка 4 дана, стопа нежељених догађаја 67,4%

VV116 је орални нуклеозидни лек против новог коронавируса (SARS-CoV-2) развијен у сарадњи са компанијама Junsit и Wang Shan Wang Shui, и представља инхибитор RdRp заједно са ремдесивиром компаније Gilead, молнупиравиром компаније Merck Sharp & Dohme и азелвудином компаније Real Biologics.

У 2021. години, у Узбекистану је завршено клиничко испитивање VV116 фазе II. Резултати студије су показали да група која је примала VV116 може боље побољшати клиничке симптоме и значајно смањити ризик од прогресије у критични облик и смрти у поређењу са контролном групом. На основу позитивних резултата овог испитивања, VV116 је одобрен у Узбекистану за лечење пацијената са умереним до тешким COVID-19 и постао је први нови орални коронарни лек одобрен за маркетинг у Кини [1].

Ово клиничко испитивање фазе III[2] (NCT05341609), које су водили проф. Жао Рен из болнице Шангај Руиђин, проф. Гаојуан из болнице Шангај Ренђи и академик Нинг Гуанг из болнице Шангај Руиђин, завршено је током епидемије изазване варијантом Омикрон (Б.1.1.529) од марта до маја у Шангају, са циљем процене ефикасности и безбедности VV116 у односу на Паксловид за рано лечење пацијената са благим до умереним COVID-19. Циљ је био да се процени ефикасност и безбедност VV116 у односу на Паксловид за рано лечење пацијената са благим до умереним COVID-19.

Извор слике: Референца 2

Мултицентрично, за посматрача заслепљено, рандомизовано, контролисано испитивање са 822 одрасла пацијента оболела од Ковид-19 са високим ризиком од прогресије и благим до умереним симптомима спроведено је између 4. априла и 2. маја 2022. године како би се проценила подобност учесника из седам болница у Шангају, Кина. На крају, 771 учесник је примио или VV116 (384, 600 мг на сваких 12 сати првог дана и 300 мг на сваких 12 сати од 2. до 5. дана) или Паксовид (387, 300 мг ниматувира + 100 мг ритонавира на сваких 12 сати током 5 дана) као орални лек.

Резултати ове клиничке студије показали су да је рани третман са VV116 за благи до умерени COVID-19 испунио примарни крајњи циљ (време до одрживог клиничког опоравка) предвиђен клиничким протоколом: средње време до клиничког опоравка било је 4 дана у групи VV116 и 5 дана у групи Paxlovid (однос ризика, 1,17; 95% CI, 1,02 до 1,36; доња граница >0,8).

Одржавање времена клиничког опоравка

Примарни и секундарни крајњи циљеви ефикасности (свеобухватна анализа популације)

Извор слике: Референца 2

Што се тиче безбедности, учесници који су примали VV116 пријавили су мање нежељених догађаја (67,4%) него они који су примали Паксловид (77,3%) након 28 дана праћења, а инциденца нежељених догађаја 3./4. степена била је нижа за VV116 (2,6%) него за Паксловид (5,7%).

Нежељени догађаји (безбедне особе)

Извор слике: Референца 2

Контроверзе и питања

Дана 23. маја 2022. године, компанија Juniper је објавила да је клиничка студија фазе III регистрације VV116 у односу на PAXLOVID за рано лечење благог до умереног COVID-19 (NCT05341609) испунила свој примарни циљ студије.

Извор слике: Референца 1

У време када су детаљи испитивања недостајали, контроверза око студије фазе III била је двострука: прво, била је то једноструко слепа студија и, у одсуству плацебо контроле, постојала је бојазан да би било тешко потпуно објективно проценити лек; друго, постојала су питања о клиничким крајњим тачкама.

Клинички критеријуми за укључивање у студију за Јунипер су (i) позитивни резултати новог теста на корону, (ii) један или више благих или умерених симптома COVID-19 и (iii) пацијенти са високим ризиком од тешког COVID-19, укључујући смрт. Међутим, једини примарни клинички циљ је „време до одрживог клиничког опоравка“.

Непосредно пре објаве, 14. маја, компанија Juniper је ревидирала клиничке крајње тачке уклањањем једне од примарних клиничких крајњих тачака, „удео конверзија у тешку болест или смрт“ [3].

Извор слике: Референца 1

Ове две главне спорне тачке су такође посебно обрађене у објављеној студији.

Због изненадне појаве Омикрона, производња плацебо таблета за Паксловид није била завршена пре почетка испитивања и стога истраживачи нису били у могућности да спроведу ово испитивање користећи двоструко слепи, двоструко-моцк дизајн. Што се тиче једноструко слепог аспекта клиничког испитивања, Џунипер је рекао да је протокол спроведен након комуникације са регулаторним органима и да једноструко слепи дизајн значи да ни истраживач (укључујући евалуатора крајње тачке студије) ни спонзор неће знати специфичну терапијску расподелу лекова док се коначна база података не закључа на крају студије.

До тренутка коначне анализе, ниједан од учесника у испитивању није доживео смрт или прогресију до тешког Ковид-19 догађаја, тако да се не могу извући закључци о ефикасности VV116 у спречавању прогресије до тешког или критичног Ковид-19 или смрти. Подаци су показали да је процењено средње време од рандомизације до трајне регресије циљних симптома повезаних са Ковид-19 било 7 дана (95% CI, 7 до 8) у обе групе (однос ризика, 1,06; 95% CI, 0,91 до 1,22) [2]. Није тешко објаснити зашто је примарна крајња тачка „стопа конверзије до тешке болести или смрти“, која је првобитно постављена пре краја испитивања, уклоњена.

Дана 18. маја 2022. године, часопис „Emerging Microbes & Infections“ објавио је резултате првог клиничког испитивања VV116 код пацијената заражених варијантом Omicron [4], отворене, проспективне кохортне студије са 136 потврђених хоспитализованих пацијената.

Подаци из студије показали су да су пацијенти са Омикрон инфекцијом који су користили VV116 у року од 5 дана од свог првог позитивног теста на нуклеинске киселине имали време до регресије нуклеинских киселина од 8,56 дана, што је мање од 11,13 дана у контролној групи. Примена VV116 код симптоматских пацијената у временском оквиру ове студије (2-10 дана од првог позитивног теста на нуклеинске киселине) смањила је време до регресије нуклеинских киселина код свих пацијената. Што се тиче безбедности лека, нису примећени озбиљни нежељени ефекти у групи леченој VV116.

Извор слике: Референца 4

У току су три клиничка испитивања VV116, од којих су два студије фазе III за благо до умерено тешко обољење COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Друго испитивање за умерено до тешко обољење COVID-19 је међународна мултицентрична, рандомизована, двоструко слепа клиничка студија фазе III (NCT05279235) за процену ефикасности и безбедности VV116 у поређењу са стандардним лечењем. Према саопштењу компаније Juniper, први пацијент је укључен и примљен је у марту 2022. године.

Извор слике: clinicaltrials.gov

Референце：

[1] Јунши Биотех: Обавештење о главној завршној тачки регистроване клиничке студије фазе III поређења VV116 са PAXLOVID-ом за рано лечење благог до умереног COVID-19

[2]хттпс://ввв.нејм.орг/дои/фулл/10.1056/НЕЈМоа2208822?куери=феатуред_хоме[3]хттпс://цлиницалтриалс.гов/цт2/схов/рецорд/НЦТ05341609[4] Енси Ма, Јингвен Зхенминг Аи, Јиани Зингог, Јиаи Зингог Ксу, Хао Јин, Зхирен Фу, Хао Ксинг, Ли Ли, Лииинг Сун, Хеју Хуанг, Куанбао Зханг, Линлин Ксу, Иантинг Јин, Руи Цхен, Гуоиуе Лв, Зхијун Зху, Венхонг Зханг, Зхенгкин Ванг. (2022) Профил инфекција омикроном и статус вакцинације међу 1881 примаоцем трансплантације јетре: ретроспективна кохорта са више центара. Емергинг Мицробес & Инфецтионс 11:1, странице 2636-2644.