Нат мед | Приступ вишемичара за мапирање интегрисаног тумора

Нат мед | Мулти-омици приступ мапирању интегрисаног тумора, имунолошког и микробног пејзажа колор у колоректалном раку открива интеракцију микробиомеа са имунолошким системом
Иако су биомаркери за рак примарног дебелог црева проучавани последњих година, текуће клиничке смернице ослањају се само на агентирање и откривање марамичних мјеста и детекција мисхима ДНК (ММР) (ММР). Поред стандардне патолошког испитивања. Истраживачи су приметили недостатак удруживања између имунолошких одговора на основу гена, микробних профила и стремова и туморског стромена у атлас генома о раку (ТЦГА) Кохорт против рака и преживљавања пацијената.

Како су истраживане напредовали, квантитативне карактеристике примарног колоректалног карцинома, укључујући и имуно, стромалну или микробну природу рака, имунолошким, стромима или микробним природом карцинома, али још увек постоји ограничено разумевање како њихове интеракције утичу на исходе пацијената.
Да бисте сецистили однос између фенотипске сложености и исхода, тима истраживача СИДРА Института за медицинско истраживање у Катару недавно развило и потврдио интегрисани резултат (микроскоре) који идентификује групу пацијената са добрим стопама преживљавања комбиновањем микробиоменских конструкција и константа за микробиоме (ИЦР). Тим је извршио свеобухватну геномску анализу свјежих смрзнутих узорака од 348 пацијената са основним колоректалним раком, укључујући РНА секвенцирање тумора и усклађено здраво колоректно ткиво, целокупно екоме секвенцирање, дубоког рецептора Т-ћелија и 16-их бактеријских рома рока, допуњено целом секвенцијом гена од тумора. Студија је објављена у лијелу природе као "интегрисани тумор, имунолошки и микробиоиме атлас рака дебелог црева".

Чланак објављен у лијекови за природу

АЦ-ИЦАМ Преглед

Истраживачи су користили ортогоналну геномску платформу за анализу свежег узорка тумора и ускладила се суседне здраве црно ткиво (палови од стране тумора) од пацијената са хистолошком дијагнозом рака дебелог црева без системске терапије. На основу целокупног секвенцирања (ВЕС), РНА-СЕК контрола квалитета података и критеријумима за укључивање, геномски подаци са 348 пацијената задржани су и користе се за низводно анализу средњих праћења од 4,6 година. Истраживачки тим је назвао овај ресурс Сидра-Лумц АЦ-ИЦАМ: мапу и водич за интеракције имуно-карцинома-микробиомера (Слика 1).

Молекуларна класификација помоћу ИЦР-а

Снимање модуларног сета имунолошких генетских маркера за континуирано рак имуносурвелце, названо имунолошке константа одбацивања (ИЦР), истраживачки тим оптимизовао је ИЦР-у кондензацијом у панелу од 20 гена који покрива различите врсте рака, укључујући рак рака, укључујући и рак од рака, укључујући и карцино мјеснице и карцино мјесника. ИЦР је такође био повезан са имунотерапијским одговором у различитим врстама рака, укључујући рак дојке.

Прво, истраживачи су потврдили ИЦР потпис АЦ-ИЦам Цохорт, користећи приступ ко-класификацију ИЦР-а за класификацију кохранта за класификацију у три кластера / имуне подтипове: високи ИЦР (врући тумори), средње ИЦР-ове и ниске ИЦР-а (СЛИКА 1Б). Истраживачи су окарактерисали имунолошку склоност повезану са молекуларним подтиповима консензуса (ЦМС), класификацијом дебелог црева. ЦМС категорије су укључивале ЦМС1 / имуно, ЦМС2 / канонски, ЦМС3 / метаболички и ЦМС4 / мезенхимал. Анализа је показала да су резултати ИЦР-а негативно повезани са одређеним путањем ћелија рака у свим ЦМС подтиповима и позитивне корелације са имуносупресивним и путевима повезаним са стромима само у ЦМС4 туморима.

У свим ЦМС-у, обиље природних убица (НК) ћелијских подтерија је био највиши у ИЦР-у високим субтиповима имунолошког подтипа, са већом варијабилношћу у другим леукоцитним подтеријама (Слика 1Ц). Имуни подтипови су имали различит ОС и ПФС, са прогресивним порастом ИЦР-а, а прогресивно повећање ИЦР-а од ниског до високог (Слика 1Д), валидајући прогностичку улогу ИЦР-а.

Слика 1. Дизајн студије АЦ-ИЦАМ-а, потпис гена који се односи на имунолошки и молекуларни подтипови и опстанак.
ИЦР снима се наморско обогаћено, клоналним амплификованим Т ћелијама
За пријављено је да је само мањина Т ћелија инфилтрирајући туморско ткиво специфично за антигене тумора (мање од 10%). Стога се већина ћелија унутар тумора назира као ВисСтандер Т ћелије (Висандер Т ћелије). Најјача корелација са бројем конвенционалних Т ћелија са продуктивним ТЦР-ом примећена је у подпопулама струмалне и леукоцита (откривена од стране РНА-СЕК), која се може користити за процену подпопулација Т ћелија (слика 2а). У кластерима ИЦР-а (укупни и ЦМС класификација), примећена је највећа клоналност имунолошких ДЕК ТЦР-а у ИЦР-ХЛМ-у и ЦМС подврсти ЦМС1 / ИМУНЕ ГРУПЕ (Слика 2Ц), са највећим уделом ИЦР-високих тумора. Користећи цео транскрипт (18.270 гена), шест гена ИЦР-а (ИФНГ, Стат1, ИРФ1, ЦЦЛ5, ГЗМА и ЦКСЦЛ10) били су међу првих десет гена позитивно повезаних са клоналним клоналом ТЦР имунолошког (Слика 2Д). Имуносек ТРЦлоал Цлонал је снажнији корелирао са већином ИЦР гена него што су корелације које су примећене коришћењем маркираних маркираних маркираних и на слици 2Ф и 2Г). Закључно, горе наведена анализа сугерира да је потпис ИЦР-а уграђује присуство о обогаћеним туморима, клоналним амплификованим Т ћелијама и може објаснити своје прогностичке импликације.

Слика 2. ТЦР Метрике и корелација са имунолошким генима, имунолошким и молекуларним подтиповима.
Микробиоме композиција у здравом и дебелом раку рака
Истраживачи су извршили секвенције РРНА 16-их користећи ДНК екстраховану из подудараног тумора и здравог црно ткива од 246 пацијената (слика 3а). За валидацију, истраживачи су додатно анализирали 16-их РРНА генски секвенцирање података са додатних 42 узорака тумора који нису одговарали нормалној ДНК доступној за анализу. Прво, истраживачи су упоредили релативно обиље флоре између одговарајућих тумора и здравог црно ткива. Цлостридиум Перфрингенс је значајно повећан у туморама у поређењу са здравим узорцима (слика 3а-3Д). Није било значајне разлике у алфа разноликости (разноликост и обиља врста у једном узорку) између тумора и здравих узорака, а у скромном смањењу микробијске разноликости примећено је у ИЦР-високим туморима у односу на ИЦР-ниске туморе.
Да би открили клинички релевантна удружења између микробних профила и клиничких исхода, истраживачи су имали за циљ да користе 16с РРНА генски секвенцирање података како би се идентификовали карактеристике микробиомета које предвиђају опстанак. На АЦ-ИЦАМ246, истраживачи су преузели модел ОС Цок Регрессион који је одабрао 41 функције са коефицијентима који нису нулти (повезани са ризиком диференцијалног смртности), звани МБР класификатори (слика 3Ф).
У овој обуци Цохорт (ИЦАМ246), низак резултат МБР (МБР <0, Лов МБР) био је повезан са знатно нижим ризиком од смрти (85%). Истраживачи су потврдили Удружење између ниског МБР (ризика) и продужени ОС у два независно валидних кохорта (ИЦАМ42 и ТЦГА-ЦОАД). (Слика 3) Студија је показала снажну корелацију између ендогастричних резултата ЦОЦЦИ и МБР, који су били слични у туморском и здравом црно ткиву.

Слика 3. Микробиоиме у туморском и здравом ткивима и однос са ИЦР-ом и преживљавањем пацијента.
Закључак
Мулти-Омицс приступ који се користи у овој студији омогућава темељно откривање и анализу молекуларног потписа имунолошког одговора у колоректалном раку и открива интеракцију између микробиоме-а и имунолошког система. Дееп ТЦР Секвенцирање тумора и здравих ткива открило је да је прогностички ефекат ИЦР-а можда последица своје способности да снимимо охрабрујуће тумор и евентуално туморско антиген-специфичне Т ћелијске кламоне.

Анализом композиције тумора микробиомера помоћу 16С РРНА генски секвенцирање у узорцима АЦ-ИЦАМ-а, тим је идентификовао микробиоменски потпис (РИРК РИРАЛ резултат) са снажном прогностичком вриједношћу. Иако је овај потпис добијен из узорака тумора, постојала је снажна корелација између здравог обожавајућег ризика од МБР-а и сугерирајући да овај потпис може ухватити уградити се у микробиоменом саставу пацијената. Комбиновањем резултата ИЦР-а и МБР-а, било је могуће идентификовати и потврдити мулти-омићев студентски биомаркер који предвиђа опстанак код пацијената са раком дебелог црева. Мулти-Омиц ДатаСет Студији пружа ресурс за боље разумевање биологије рака дебелог црева и помажу у откривању персонализованих терапијских приступа.

Референца:
Роалландс, Ј., Куппен, ПЈК, Ахмед, Еи ет ал. Интегрисани тумор, имуни и микробиоиме атлас рака дебелог црева. Нат Мед 29, 1273-1286 (2023).